Carcinoma prostatico, la voce dei ricercatori di Trento

Carcinoma

Il carcinoma prostatico è uno dei tumori più diffusi nella popolazione maschile [1]. La prima terapia che viene somministrata ai pazienti che soffrono di tale patologia, prevede l'impiego di farmaci diretti contro gli androgeni e i loro recettori cellulari. È stato notato che, dopo un certo periodo di cura efficace, il trattamento smette di funzionare.

Bisogna sapere che oltre il 95% dei tumori primari alla prostata sono adenocarcinomi [2], ovvero un tipo di tumore maligno di tessuto epiteliale e origine ghiandolare. Medici e oncologi si sono però accorti che nei pazienti resistenti alle terapie si osservano delle cellule diverse, di cancro detto neuroendocrino. Si tratta di neoplasie che solitamente originano dalle cellule del cosiddetto sistema neuroendocrino diffuso, il quale normalmente secerne ormoni e altre sostanze utili.

Cosa succede nel corso dello sviluppo del tumore che porta all'invasione di queste cellule maligne resistenti alla prima linea terapeutica? Si può prevedere e curare?

Ne parliamo con Francesca Demichelis, professoressa dell’Università di Trento, Davide Prandi e Matteo Benelli, PhD del Laboratorio di Oncologia Computazionale del medesimo Ateneo. Il loro lavoro, in collaborazione con altri istituti di ricerca, ha permesso di far luce su caratteristiche del cancro alla prostata che finora erano sconosciute.

Innanzitutto vi ringraziamo per l’intervista. Professoressa Demichelis, in questi giorni il suo gruppo di ricerca ha pubblicato su Nature Medicine un’importantissima ricerca sulla resistenza ai trattamenti in pazienti affetti da cancro alla prostata. Può spiegarci, in modo \plice, di cosa si tratta?

Lo studio è legato ad uno specifico stato del tumore alla prostata, definito avanzato metastatico. Normalmente il trattamento per tale patologia prevede l’impiego di farmaci diretti contro il recettore per l’ormone androgeno (chiamato Androgen Receptor, AR), come enzalutamide e abiraterone. Le cellule di cancro alla prostata, come le cellule normali, richiedono ormoni androgeni per crescere e sopravvivere. La diffusione del cancro alla prostata dipende dal rapporto tra il tasso di proliferazione e il tasso di morte cellulare. Nel cancro, il tasso di proliferazione è superiore rispetto a quello di morte, risultando in un una crescita cellulare netta praticamente continua. Gli androgeni e il loro recettore, AR, sono i principali regolatori di questo rapporto.

Più di 70 anni fa, è stato dimostrato che la privazione degli androgeni, attraverso la rimozione dei testicoli, comporta la regressione del cancro. Perciò, ai giorni nostri, la prima linea di terapia diretta contro il tumore alla prostata colpisce proprio AR. Abbiamo però notato che in alcuni pazienti, dopo alcuni mesi, il trattamento tende a fallire, interrompendo i suoi benefici. L’analisi al microscopio della biopsia del tumore di questi pazienti mostra che le cellule maligne cambiano aspetto e caratteristiche genetiche e molecolari. Tale trasformazione le rende insensibili al trattamento diretto contro AR, che si dimostra addirittura dannoso, e in grado di prendere il sopravvento sulle cellule sane. Praticamente accade che un classico cancro alla prostata (chiamato adenocarcinoma) si trasforma in un cancro neuroendocrino, e il nostro studio fornisce le evidenze definitive che confermano tale ipotesi. Le prove risiedono nelle peculiarità genetiche, epigenetiche e biochimiche di questo tipo di cancro.

Infatti è stato necessario analizzare i profili di sequenziamento del DNA, dell’RNA e dello stato di metilazione (implicato nella regolazione della trascrizione genica) dei pazienti coinvolti nello studio. Si è trattato di un grande lavoro interdisciplinare e internazionale, che ha visto la collaborazione del CIBIO dell’Università di Trento, della Weill Cornell Medicine University di New York e del Dana Farber Cancer Institute di Boston. Analizzando questi dati abbiamo individuato dei cosiddetti biomarkers, ovvero delle caratteristiche uniche di queste cellule, che ci permettono di identificarle e distinguerle dalle altre.

A quali avanzamenti clinici potrà portare questa scoperta?

I passi successivi riguarderanno l’utilizzo dei biomarkers, disponibili nel sangue dei pazienti, per fare prevenzione. In particolare, l’idea è di mettere a punto un protocollo che preveda, a partire da semplici prelievi di sangue effettuati ad intervalli regolari nel tempo, la ricerca dei biomarkers per distinguere in anticipo le cellule che rispondono alle terapie da quelle insensibili.

Il punto di forza riguarda proprio la tempestività con cui si riesce ad individuare la trasformazione, ovvero prima che il paziente peggiori a causa dello sviluppo e della diffusione di metastasi originate dall’evoluzione delle cellule tumorali diventate resistenti al trattamento. In tal modo il medico può decidere di interrompere la terapia diretta contro AR alla comparsa dei primi segnali molecolari che indicano la nascita delle cellule resistenti. Inoltre i dati che abbiamo generato possono aiutare i ricercatori nella scoperta di nuove molecole in grado di attaccare le cellule tumorali che sono state ritenute finora intoccabili.

Come è nata l’idea?

F: L’idea alla base dello studio è nata da varie evidenze riscontrate inizialmente a livello clinico. Himisha Beltran, assistant professor of medicine al Weill Cornell Medicine e responsabile delle attività cliniche presso il Caryl and Israel Englander Institute for Precision Medicine, ha avuto direttamente contatto con questi aspetti, nel ruolo di medico oncologo. Noi ci siamo occupati di approfondire tali evidenze dal punto di vista computazionale, andando ad analizzare i dati ottenuti dal sequenziamento del DNA, dell’RNA e dai profili di metilazione.

D: Siamo partiti da un articolo pubblicato nel 2010 che si occupava dello studio delle differenze tra le cellule di adenocarcinoma di prostata e tumore neuroendocrino di prostata. All'epoca non erano disponibili sufficienti dati per effettuare uno studio completo e complesso come questo. Oggi che i dati ci sono, siamo stati in grado di focalizzarci sul cancro neuroendocrino, che non è tutt’ora ben caratterizzato. Prima di questo lavoro non si conosceva l’origine delle cellule tumorali neuroendocrine. Le ipotesi avanzate erano due: la prima prevedeva che le cellule neuroendocrine sane, normalmente presenti nella prostata, in seguito a svariati eventi di mutazione si trasformano in cellule cancerose; la seconda ipotesi, che abbiamo confermato, afferma invece che sono le cellule di adenocarcinoma che si trasformano in cancro neuroendocrino.

M: Era necessario aumentare la comprensione del cancro alla prostata neuroendocrino, approfondendola a livelli molecolari diversi. Ovvero considerando anche trascrizione e stato di metilazione, non solo la genomica.

Cos’è per voi la ricerca?

F: Intanto direi: passione, curiosità, coinvolgimento, ma anche fatica e alti e bassi. È un filo conduttore nella vita. Mi affascina l’utilizzo della logica e dell’intuito per dare risposte concrete. E mi sento fortunata a fare questo, lo considero un privilegio.

D: Prima di tutto fare ricerca è un lavoro e questo purtroppo tende ad essere dimenticato. È un lavoro che ti tiene occupato ventiquattr'ore su ventiquattro, non riesci mai a scollegarti del tutto. Ma è sempre diverso, è molto difficile cadere nella routine. Apprezzo il fatto che si fanno sempre cose nuove, non ci si annoia mai.

M: Per me la ricerca è dare poche cose per scontato. È giusto fidarsi del background scientifico, ma poi bisogna lasciarsi andare, perdersi nei dati per cercare nuove strade e possibili interpretazioni. Inoltre apprezzo l’aspetto pratico di questo tipo di ricerca, nel senso che possiamo arrivare a dei risultati che si dimostrano concretamente utili nel giro di qualche anno.

C’è qualcos'altro riguardante il vostro studio che vorreste enfatizzare?

F: Ci tengo a sottolineare l’interdisciplinarità sottostante questo lavoro. È stato uno studio disegnato senza una strada predeterminata, quindi sono stati coinvolti ambiti e discipline diversi, anche a livello internazionale e istituzionale. Ad esempio, i dati genomici utilizzati provengono dagli Stati Uniti, in quanto serve un istituto dedicato; noi abbiamo l’opportunità di collaborare con il centro statunitense di riferimento nel campo e questo ha consentito un impiego di tempo relativamente breve per la realizzazione dello studio.

D: Direi che senza l’appoggio combinato di patologi, oncologi, medici, informatici e altre figure professionali, un lavoro di questo tipo semplicemente non sarebbe stato possibile.

M: Condivido. Inoltre devo dire che mi ha impressionato tutto il processo che ha portato alla pubblicazione. Quando si desidera pubblicare un lavoro in una rivista scientifica, è indispensabile sottostare alla cosiddetta “revisione paritaria”, ovvero una trafila di valutazione esperta eseguita da specialisti del settore. Il rapporto con i revisori e con l’editore è stato molto costruttivo: abbiamo avuto l’opportunità di lavorare con persone estremamente preparate. Tutto ciò dà forza alla necessità di una revisione che sia il più possibile condivisa e questa è stata una soddisfazione. Infatti i risultati migliori sono nati proprio in seguito a questo.

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Scritto da Alessio Locallo

Alessio Locallo è uno studente di Biologia Computazionale appassionato di GNU/Linux, software Open Source e Scienza

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